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前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性常见的恶性肿瘤之一，雄激素在其发生发展中扮演关键角色。选择性多聚腺苷酸化（alternative polyadenylation,APA）作为一种重要的转录后调控机制，通过选择不同的多聚腺苷酸位点（polyadenylation sites,PASs）改变mRNA的3'非翻译区（3'untranslated region,3'UTR）长度，影响基因表达。癌细胞常通过APA缩短3'UTR以逃避微小RNA（microRNA,miRNA）的抑制，进而上调癌基因表达，但雄激素如何通过APA调控PCa进展的具体机制仍有待探索。

中国科学院昆明动物研究所张亚平院士团队联合云南大学、昆明医科大学第一附属医院以雄激素依赖型PCa细胞系LNCaP为模型，结合?PacBio单分子长读测序（Iso-Seq）和Illumina RNA测序技术，首次绘制了雄激素二氢睾酮（dihydrotestosterone,DHT）处理后的3'UTR全景图（APAome），发现DHT处理后细胞内APA事件整体增加。进一步分析显示，同时发生表达变化和APA改变的基因主要富集于脂质代谢相关通路，如FASN、ACSL3等。这些基因在DHT刺激下倾向于使用近端PASs，导致3'UTR缩短。机制研究表明，缩短的3'UTR缺失了miRNA的结合位点，使其逃脱miRNA的抑制，最终上调蛋白质表达。

为验证关键基因缩短的功能，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了FASN基因远端PAS缺失的PCa细胞系22RV1-FS。结果显示，22RV1-FS细胞中FASN表达显著上调，体外增殖能力增强，且在裸鼠体内的成瘤能力显著提升。临床样本分析进一步支持了这一机制：与良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia,BPH）相比，晚期PCa和去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）患者的FASN转录本中3'UTR缩短的比例显著升高，提示近端PAS的使用与疾病进展密切相关。

该研究揭示了DHT调控PCa的新机制，相关成果以“Androgen induces 3'UTR shortening of?de novo?lipogenesis genes by alternative polyadenylation in prostate cancer cells”为题，发表于《SCIENCE CHINA Life Sciences》上。中国科学院昆明动物研究所孙伟杰博士、云南大学梁飞硕士和昆明医科大学第一附属医院赵晖教授为本文共同第一作者；昆明动物研究所张亚平研究员、云南大学赵卉研究员和昆明动物研究所吴东东研究员为共同通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、云南省科技重点研发计划以及“春城计划”高层次引进培养工程资助。

论文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-024-2740-7

图1?FASN基因APA改变与细胞增殖活性关系示意图。

图2?癌组织倾向于使用FASN基因近端的PAS。